北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院陳鵬教授與樊新元研究員領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在細(xì)胞間相互作用（cell-cell interactions）的精準(zhǔn)定量分析領(lǐng)域取得重大突破。他們成功開(kāi)發(fā)出一種基于生物正交光催化反應(yīng)的新型活細(xì)胞標(biāo)記技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了在復(fù)雜生理環(huán)境下對(duì)特定細(xì)胞亞群間互作行為的原位、實(shí)時(shí)、定量捕獲與解析。這項(xiàng)被簡(jiǎn)稱為“cat cell”的技術(shù)，為免疫學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、發(fā)育生物學(xué)及腫瘤微環(huán)境等前沿研究提供了強(qiáng)大的工具，相關(guān)成果已發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然·化學(xué)生物學(xué)》。
長(zhǎng)期以來(lái)，精確解析細(xì)胞間動(dòng)態(tài)、瞬時(shí)的物理接觸與信號(hào)交流，是生命科學(xué)領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)之一。傳統(tǒng)方法如熒光顯微鏡成像或流式細(xì)胞術(shù)，往往難以區(qū)分緊密接觸的細(xì)胞與真正發(fā)生功能性互作的細(xì)胞，更無(wú)法在原位對(duì)互作界面進(jìn)行分子水平的標(biāo)記與定量。陳鵬-樊新元團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將“生物正交化學(xué)”與“光催化”理念相結(jié)合，巧妙地解決了這一難題。
該技術(shù)的核心原理在于其精妙的設(shè)計(jì)：研究團(tuán)隊(duì)首先利用基因編碼技術(shù)，在目標(biāo)細(xì)胞（如T細(xì)胞）的膜表面特異性地展示一種稱為“受體”的生物正交官能團(tuán)。他們?cè)O(shè)計(jì)了一種光敏催化劑，該催化劑能夠被另一種細(xì)胞（如抗原呈遞細(xì)胞）選擇性攝取或標(biāo)記。當(dāng)這兩類(lèi)細(xì)胞在生理?xiàng)l件下相遇并發(fā)生緊密接觸時(shí)，研究人員使用特定波長(zhǎng)的低能量可見(jiàn)光進(jìn)行局部照射。光能激活催化劑，驅(qū)動(dòng)其與鄰近細(xì)胞膜上的“受體”發(fā)生快速、特異的生物正交反應(yīng)，從而在真實(shí)的細(xì)胞-細(xì)胞接觸界面共價(jià)連接上一個(gè)熒光報(bào)告基團(tuán)或其他功能探針。
這一過(guò)程具有高度的時(shí)空可控性、選擇性與生物正交性（即不干擾正常的生命活動(dòng)），因此被命名為“光催化激活的靶向細(xì)胞標(biāo)記”（catalytically activated targeting of cell-cell interactions, 簡(jiǎn)稱cat cell）。其突出優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在：
- 高時(shí)空精度：僅當(dāng)細(xì)胞接觸且被光照時(shí)才會(huì)發(fā)生標(biāo)記，實(shí)現(xiàn)了對(duì)互作事件“時(shí)”與“空”的精準(zhǔn)控制。
- 活細(xì)胞兼容：使用生物相容性的可見(jiàn)光催化，避免了紫外光損傷，可在活體或復(fù)雜組織環(huán)境中應(yīng)用。
- 定量能力強(qiáng)：標(biāo)記信號(hào)的強(qiáng)度與細(xì)胞接觸的緊密程度或面積相關(guān)，為互作強(qiáng)度提供了定量化指標(biāo)。
- 通用性與可拓展性：該平臺(tái)可通過(guò)替換不同的“受體”與催化劑前體，實(shí)現(xiàn)對(duì)多種膜蛋白互作、代謝物交換甚至細(xì)胞間納米管連接等不同互作模式的標(biāo)記與探究。
在驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，團(tuán)隊(duì)成功利用cat cell技術(shù)清晰地可視化并定量分析了免疫突觸（T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞之間的關(guān)鍵互作結(jié)構(gòu)）的形成動(dòng)力學(xué)，并揭示了此前難以捕捉的瞬時(shí)性免疫細(xì)胞相互作用網(wǎng)絡(luò)。該技術(shù)不僅能夠“看到”細(xì)胞是否互作，更能“測(cè)量”互作的強(qiáng)弱與模式，為理解免疫應(yīng)答、神經(jīng)信號(hào)傳遞、腫瘤免疫逃逸等過(guò)程中細(xì)胞通訊的分子機(jī)制打開(kāi)了全新的窗口。
陳鵬教授表示：“cat cell技術(shù)就像給細(xì)胞間的‘握手’行為安裝了一個(gè)特制的‘閃光燈’和‘記錄儀’，只有在真正接觸并給予信號(hào)時(shí)才會(huì)留下不可磨滅的、可量化的‘合影’。這使我們能夠以前所未有的清晰度解讀細(xì)胞社交的語(yǔ)言。”樊新元研究員補(bǔ)充道：“這項(xiàng)工作是化學(xué)生物學(xué)工具驅(qū)動(dòng)生命科學(xué)問(wèn)題研究的典范。它源于基礎(chǔ)化學(xué)反應(yīng)的創(chuàng)新，最終服務(wù)于對(duì)生命過(guò)程本質(zhì)的探索。”
業(yè)內(nèi)專家評(píng)價(jià)，這一技術(shù)是細(xì)胞生物學(xué)研究方法學(xué)上的重要革新，其提供的定量化、原位互作信息將極大推動(dòng)對(duì)多細(xì)胞生物體系功能原理的理解，并在藥物研發(fā)（如免疫療法、細(xì)胞療法）的效評(píng)估與機(jī)制研究中展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步優(yōu)化該技術(shù)的靈敏度與分辨率，并探索其在活體動(dòng)物模型乃至臨床樣本中的應(yīng)用，持續(xù)推動(dòng)化學(xué)與生命科學(xué)的交叉融合。
